Toxicología

Ray Greek | © Traducción: Mariángeles Tonelli. Ediciones Ánima. | Diciembre 2001

El 4 de octubre del año 2001, el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental (NIEHS) anunció nuevas condiciones de investigación que podrían reducir en 30% el número de animales que mueren en los actuales experimentos. Basicamente el NIEHS está reduciendo el número de animales usados en un experimento similar a la vieja prueba LD50.

Mientras que los defensores de los animales podrían aplaudir esta tendencia, realmente hace muy poco para ocuparse del problema de la falibilidad de las pruebas en animales en primer lugar. Reducir el número de animales usados no dice nada acerca de si el estudio es confiable para predecir respuestas en el humano.

La toxicología es el estudio de los efectos adversos de químicos en organismos vivos. Es en este campo en donde las compañías famacéuticas tradicionalmente han contado con experimentación en animales a pesar de los muchos problemas asociados con esta práctica.

Primero, la mayoría de los animales son expuestos a muy altas dosis durante un corto período de tiempo, mientras que los humanos son expuestos a bajas dosis durante un período muy largo de tiempo. Los humanos tienden a ser expuestos a medicación en pequeñas dosis e intermitentemente, por ejemplo, cada 8 horas o continuamente en bajas dosis, por ejemplo, la polución ambiental. Contrariamente, los animales son expuestos a grandes dosis, intermitente o continuamente.

Las vías de exposición también pueden diferir. Los animales son expuestos vía sanguínea mientras que los humanos se exponen vía pulmonar. Los humanos suelen metabolizar el químico transformándolo en otro, de modo diferente al que los animales lo harán. Los animales y humanos tambien difieren en la manera en que sus órganos y genes responden al químico. Distintos humanos responden de diferente manera a causa de diferencias genéticas. Además, los efectos secundarios más comunes de los medicamentos no pueden predecirse por experimentación con animales. Nauseas, mareos, dolor de cabeza, acidez, zumbido en los oídos, vértigo y otros no pueden ser discriminados en animales.

La Toxicología tradicionalmente se ha enfocado en estudios ADMET:
Cómo la medicación se Absorbe en el cuerpo.
Cómo se Distribuye por los tejidos.
Cómo el cuerpo la Metaboliza.
Cómo el cuerpo la Elimina.
Y los efectos Tóxicos.

La toxicidad es determinada mayormente por cómo el químico es metabolizado por el cuerpo. Distintos genes influyen en cómo un medicamento es metabolizado. El dr. James P Kehrer de la división de Farmacología y Toxicología de la Universidad de Texas en Austin afirma: “Pequeñas diferencias en la estructura genética pueden significar grandes diferencias en las funciones.”[i]

Teóricamente se supone que los medicamentos se dirigen a una sola molécula blanco específica y dejan los otros objetivos. El problema es que esto sucede más a menudo en la teoría que en la práctica. (el 6,7% de los pacientes hospitalizados sufren severos efectos secundarios de medicamentos.[ii] severo definido como un evento que prolonga la hospitalización, o que resulta en muerte o minusvalía).

William Bains, director científico empleado de Amedis Pharmaceuticals en el Reino Unido, estima que el 50% de los medicamentos en desarrollo fracasan en ingresar al mercado por problemas asociados con el ADMET, y el 50% de los fármacos que sí llegan al mercado tienen problemas en relación al ADMET.[iii]

El 80% de los nuevos químicos fracasan después de la Fase I de los experimentos clínicos. La hepatotoxicidad (daño en el hígado) es la razón más común de la falla. Barry Selick, antes perteneciente a Glaxo Wellcome y ahora con Camitro, una compañía especializada en el ADMET cree que por cada medicamento que es retirado del mercado, diez permanecen disponibles al público aunque tengan problemas asociados con el ADMET. También dice que por cada fármaco que se encuentra en el mercado con trastornos relacionados con el ADMET, existen de 10 a 50 que fallarán antes de llegar al público general.[iv]

Cuando un fámaco ingresa en los ensayos clínicos, la compañía tiene muy poca idea acerca de si dañará a los humanos. Dado que los estudios ADMET en animales son tan poco confiables, Tom Patterson, director en jefe científico de Entelos, compara la actual práctica de experimentación con fármacos en humanos durante ensayos clínicos con fabricar aviones, tratar de volarlos, y comercializar aquel que no se estrelle. [v]

El Dr. Mark Levin, CEO de Millennium Pharmaceuticals, presentó datos de esto en la conferencia de tecnología en descubrimiento de fármacos, realizada en Boston en agosto del 2001. En un estudio realizado en una gran compañia de experimentación con fármacos, 28 potenciales medicamentos fueron probados en ratas. 11 mostraron toxicidad hepática en las ratas y 17 no. De las 11 que se pensaba eran hepatotóxicas, 2 mostraron ser tóxicas en humanos, pero 6 eran seguras en humanos. De las 17 testeadas como seguras para las ratas, 8 también lo eran ara los humanos, pero 6 resultaron ser tóxicas para el hígado. Levin concluyó que los datos de las ratas son básicamente tan efectivos como arrojar una moneda al aire. Esto es por lo que tantas nuevas medicaciones fallan en humanos. Claramente, el proceso ADMET de experimentación es inadecuado.

Lo que se necesita en los estudios ADMET son farmacogenómicos. Clasificando poblaciones de pacientes basados en su rspuesta a fármacos y en las enzimas metabolizadoras de drogas (EMD) que tienen, las medicaciones pueden ser prescriptas de una forma más segura y efectiva. Los pacientes que tienen el gen o la proteína que causa la contraindicación, pueden ser provistos con una droga diferente, y a los pacientes que metabolizan el fármaco más rápido o más lentamente se les puede adecuar su programa de dosificación. Claramente ésta es la forma más ética de desarrollar nuevos fármacos. Por añadidura, los datos pueden ser usados de estudios in vitro, computadoras, epidemiología, análisis de la estructura y propiedades químicas de la droga examinada, todo lo cual predice su toxicidad mucho mejor que los experimentos con animales.

[i] American Chemical Society Short Course. The Role of Toxicology in Drug Discovery. August 16, 2001Boston, MA.
[ii] JAMA 1998;279:1200-05
[iii] Nature Biotechnology 2001;19:722-26
[iv] Nature Biotechnology 2001;19:722-26
[v] Nature Biotechnology 2001;19:722-26